说明
一、申单位基本情况
1、申单位和协作单位概况包括企业规模、技术力量、设备和配套情况、企业资产及负债情况
沈阳药科大学集教学和科研于一身,目前已发展成为学科、层次、形式的高等药学学府。学校科研能力雄厚原国家医药管理局新药研究管理中心、药物动力学和药物代谢国家重点验室及中成药质量控制与研究重点验室均设在我校我校是国家中成药工程技术中心、沈阳国家新药安全性评价研究中心的重要组成单位具有国内乃至国际领先的科研水平。“九五”以来承担各级各类科研项目8余项各级各类科技成果奖2余项次我校主办的《沈阳药科大学学报》和《中国药物化学杂志》现已成为国家药学类核心期刊。学校仪器设备先进图书馆藏丰富。学校测试中心拥有国内先进的检测仪器除红外、紫外等中、小型分析仪器外还拥有可供教学科研使的Hz核磁共振波谱仪、液-质联仪及气-质联仪等现代高精设备若干完全可以满足校内科研检测工作得需要；核磁共振波谱仪操作人员在进行常规测试的基础上又开发了二维谱及磷、氟等高级谱的测试技术在国内处于领先水平。学校图书馆建筑面积平方米现有藏书万余册电子图书2万余册国内外重要期刊2余种。目前已建立了图书馆通过与Internet联网使师生们能很快了解国内外最新科技息。这些高等专业学校所独有的优势可为我校开展创新药物研究开发的前期工作提供难得的客观条件。
沈阳管城制药有限责任司拥有职工7余人其中专业技术人员余人有三个固体制剂车间、一个原料车间两条粉针生产线均已通过国家GMP认证现有各品种严格按照GMP要求组织生产。2年该厂销售额为近万元现利润万元。目前该厂主要生产粉针剂、片剂、胶囊剂等先后对联苯双酯片、速效感冒片、新喘静E片、硬脂酸红霉胶囊、氨苄青霉胶囊、脑络通胶囊、冻疮未溃膏等个品种进行研究开发现有注册品种个其中有国家级四类以上新药品种个。该厂拥有完善的质量检测中心各种分析检验仪器齐备先进可为新药研制提供及时、准确的检验分析工作；工厂新建了中试车间有较齐全的中试设备可满足新药中试放大的需要弥补了高校及科研院所不具备新药中试放大条件的不足为验室工艺向工业化工艺的迅速转化提供了必需的硬件基础。
2、项目的组织形式和详细分工以及项目的组织管理及相关保障措施
宫平教授作为新型碳青霉烯类抗生——美罗培南研究项目的负责人在项目的总体进程中主要起管理、策划及协调作其下设五个平行的课题研究方向每一方向由专人负责各方向之间相互借鉴相辅相成形成有机的整体共同完成美罗培南的临床前研究工作。宫平教授主要负责该项目的立题、化合物合成工艺的选择与优化、项目总体进度安排、资金来源以及科研工作的协调等工作。张杰工程师总体负责原料药及制剂的中试放大研究张占涛博士负责辅助进行中试放大研究并负责其技术咨询工作；王钝讲师负责化合物的结构确证工作；化合物原料的合成工艺研究工作由博士生赵燕芳和硕士生张勇完成；制剂工艺研究由硕士生罗阳进行；稳定性研究工作由博士生翟鑫负责；质量标准研究工作由博士生李娟负责。
在项目的进行过程中沈阳药科大学将给予参研究人员的时间及工作条件的支持并且保证提供课题研究所需的验室、水电、燃料、环保等条件。课题组验仪器齐全设备先进完全可以满足制备工艺研究的需要。沈阳药科大学图书馆馆藏丰富并已建立了计算机检索系统可快了解国内外最新科技息；沈阳药科大学分析测试中心拥有国内先进的测试仪器为新药的创制开发提供了良好的客观条件和一流保证。沈阳管城制药有限责任司有原料车间和粉针制剂生产线工厂新建了中试车间有较齐全的中试设备可满足新药中试放大的需要弥补了高校及科研院所不具备新药中试放大条件的不足为验室工艺向工业化工艺的迅速转化提供了必需的硬件基础。
3、项目负责人背景资料及主要参人员
项目负责人宫平背景资料
宫平男教授博士博士研究生导师9年出生新疆乌鲁木齐市人987年于沈阳药学院药物化学专业硕士研究生毕业留校任教于沈阳药科大学药物合成教研室至今。现任制药工程学院化学制药系主任沈阳市创新药物重点验室验室主任兼任《中国药物化学杂志》编委沈阳药学会第九届理事会药物化学专业委员会委员主要从事抗感染药物及抗肿瘤药物的研究。
主要科研成果
国家级科技计划项目抗糖尿病新化合物的研究课题来源国家新药研究基金课题辽宁省科技厅课题专题计划编码9-9--2；项目负责人。
2辽宁省科技计划项目治疗肝炎一类新药阿地福韦双特戊酰氧甲酯的开发；课题来源辽宁省科技攻关计划重大项目；项目编码2222；项目负责人。
国家级科技计划项目抗流感病毒化合物IV－8的研究与开发课题来源国家“十五”重大科技专项“创新药物和中药现代化”；项目合同编222Z；项目负责人。
辽宁省科技计划项目治疗乙型肝炎一类新药阿地福韦双特戊酰氧甲酯的开发课题来源辽宁省教育厅高等学校科学研究项目；计划编222项目负责人。
国家级科技计划项目N－代－－羟基－H－吲哚－－羧酸酯类新化合物抗流感病毒构效关系研究课题来源国家自然科学基金；项目批准2727项目负责人。
辽宁省自然科学基金吡唑并嘧啶酮类化合物的构效关系研究项目编22项目负责人
7二类新药研制开发项目治疗前列腺肥大药物萘哌地尔的研究、治疗糖尿病新药那格列奈的研究均为项目负责人。
8四类新药研制开发项目β-内酰胺类抗生头孢泊肟酯、盐酸头孢他美酯、头孢地嗪钠、盐酸头孢吡肟的研究均为项目负责人。
9基础研究项目选择性磷酸二酯酶抑制剂吡唑并嘧啶酮类化合物的研究；抗流感新药-羟基--羧酸酯吲哚类化合物的研究
新药证书四个头孢泊肟酯证书编国药证H228；头孢泊肟酯片证书编国药证H228；盐酸头孢他美酯证书编国药证H298；盐酸头孢他美酯片证书编国药证H298。
申专利情况
发明名称新颖的-羟基--羧酸酯吲哚类衍生物及其制备方法申8.2
2新的-羟基--羧酸酯吲哚类衍生物PCT/CN/8
草酸阿地福韦酯及其晶型和制备方法及途申28.
新的-羟基吲哚--羧酸酯类衍生物申为22.
主要发表性章
宫平,王伟,周晓明.匹莫苯的合成研究.沈阳药科大学学报,998,(2):2－27
2宫平,王钝,李雯.头孢泊肟酯侧链的合成—-氯乙基异丙基碳酸酯的制备.沈阳药科大学学报,998,():2－27
宫平,王钝,邹鹏,王燕鹏.头孢他美特戊酰氧甲酯的合成研究.中国药化杂志,998,8(2):9－
宫平,宫凤仙,王钝.2-(2-氨基--噻唑)-(Z)-2-羟亚基乙酸乙酯的合成.沈阳药科大学学报,998,():28－28
赵临襄,宫平,姚庆祥.7β-N2-芳基三嗪酰基苯乙酰胺基--亚甲基杂环头孢烯酸衍生物的合成及其抗菌活性.中国药物化学杂志,999,9():－
王钝,宫平,丁亚平.-硫辛酸的新合成方法.中国药物化学杂志,999,9()－.
7宫平,赵燕芳,余德胜.,7-二氢-H-环戊烷并b吡啶的合成.沈阳药科大学学报,2,8(2):2－
8张勇,李欣,宫平,汪玉梅.9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤及其口服前药阿地福韦双特戊酰氧甲酯的合成.沈阳药科大学学报,2,8(2):9－97
9宫平,赵燕芳,刘兴,王钝.磷酸二酯酶抑制剂吡唑并,-嘧啶-7-酮类衍生物的研究.中国药物化学杂志,22,2(2):7－77
王钝,梁益衡,宫平赵燕芳.抗糖尿病药物那格列奈的合成.中国药物化学杂志,22,2(2):9－9
宫平,王立新,周华明,宋艳玲.柠檬酸西地那非的合成.沈阳药科大学学报,22,2(2):7－7
2PingGONG,YnFngZHO,unNG.SynrhesisnvsoiltoryctivitiesofnePyrzolo,－pyrimiin--oneerivtives.ChineseChemiclLetter,22,(7):－
宫平,王立新,吴秀静,洪伟.2R-羟甲基-S-’-氟胞嘧啶-’--,-氧硫杂环戊烷的合成.中国药物化学杂志,22,2():－
宫平,赵燕芳,冯润良,张占涛.盐酸头孢吡肟的合成.中国药物化学杂志,22,2()－,2
unNG,eShengYu,FngQin,PingGONG.Synthesisninvitrontivirlctivitiesofsomene2-rylthiomethyl--imethylminomethylsubstituteerivtivesof-bromo--ethoxycrbonyl--hyroxyinoles.ChineseChemiclLetter,2,
unNG,YnFngZHO,eShengYU,PingGONG.Synthesisnbronchoiltoryctivitiesofnepyrzolo,-pyrimiin-7-ones.ChineseChemiclLetter,2,
课题组主要参人员情况
二、项目基本情况
1、项目的总体目标
本课题组设立的总体目标如下
按照《药品注册管理办法》及国家有关规定完成美罗培南的临床前研究工作；
2总结所有研究资料递交国家食品药品监督管理局申生产；
得美罗培南原料药、制剂的新药证书及生产批件。
2、项目主要攻关点
本课题组自22年起致力于新型碳青霉烯类抗生——美罗培南的研究与开发。在详细查阅了国内外献的基础上对美罗培南现有的合成方法进行剖析。经不断的摸索克服了现有献中高成本、合成工艺难度大的缺点以低成本、高收率为目的自行设计了一条适合工业生产的全新的合成路线。目前合成路线已确定课题组按照《药品注册管理办法》对申报国家级新药的要求对美罗培南进行研究开发主要攻关点为
优化美罗培南原料药制备工艺进行工艺条件考察并开展制备工艺的中试放大研究完成原料药制备工艺向大规模生产的过渡。
2进行美罗培南制剂研究工作包括处方筛选、辅料的选择、辅料与主药的相互作考察、处方工艺优化及中试放大完成制剂验室制备工艺向大规模生产的过渡。
美罗培南结构确证工作对自制品进行元分析、热重分析、红外光谱、紫外光谱、核磁共振谱、质谱、粉末X-射线衍射谱等各光谱分析确证其结构及结晶状态。
原料药、制剂的质量研究工作对自制品进行理化性质测定、度检查、溶出度、鉴别、含量测定等并制定原料药及制剂的质量标准草案。
原料药、制剂的稳定性研究工作进行影响因验、速验、室温留样验等研究为药品投产后包装料的选择、生产工艺参的控制提供试验依据。
按照《药品注册管理办法》有关规定总结整理料申生产得美罗培南原料药、片剂的新药证书和生产批件。
3、项目主要技术难点和创新点
美罗培南的结构如下
碳青霉烯母核可以在国内外市场直接购买得到剖析美罗培南的结构则该化合物的合成关键是碳青霉烯母核和代吡咯烷环侧链的连接以及在侧链的吡咯烷环上引入二甲胺基代基。由此可以看出该化合物的制备工艺研究存在很大难度。
在原料药的制备过程中有以下几项技术难点
代吡咯烷环侧链的合成。对于侧链的合成以及脱保护基方法我们进行了尝试性摸索。我们发现碳酸二叔丁酯是氨基的专属性保护基但下一步甲烷磺酰氯的引入会使得保护基部分脱落致使反应收率大大降低；氯甲酸烯丙酯活性较好但该保护基离去时需要在四三苯膦钯作下四三苯膦钯极不稳定需现现制不利于大规模生产；氨基、羧基分别保护还会使合成路线过长导致反应收率降低；个别反应使有毒的硫化氢气体以及易发生爆炸的偶氮二羧酸二乙酯做催化剂操作困难不利于安全生产。因此选择安全性高、反应性好的代基尤为重要。
2原料药的精制方法及其度的提高。在该原料药制备工艺中由于催化氢化过程中缓冲盐的引入使得最终产品为油状物其固化结晶困难不易化。目前采的方法主要是反相HP-2P的色谱柱进行分离化。但此方法会直接导致收率的大幅度下降。
原料药晶体的合成研究。目前最早的化合物专利EP278中报道的美罗培南为非结晶形式其它献报道已合成的最终产物也为无定形粉末。献中对原料稳定性的研究中发现这种非结晶形式不稳定、易分解难以进行化而且在长时间放置后会降低其抗菌活性。将原料药美罗培南制成晶体对其保存、化及其理化性质的强有重要意义。
整体反应收率低。综合现有献资料所述侧链合成收率约为.但在最终产物为无定形粉末的前提下反应的总体收率却只有9.8若进一步精制成为晶体则收率还会大幅度下降。
