新型药物噁唑类中间体开发研究可行性报告
XX大学
XXXX技术有限司
1．概述
R-N--氟--吗啉苯基-2-氧-噁唑--甲基丁酸酯是新一代噁唑酮类抗菌药Linezoli的重要中间体。Linezoli是一种最新的全合成化学抗菌药物。Linezoli的化学名称为R-N--氟--吗啉苯基-2-氧-噁唑--甲基—乙酰胺。Linezoli是2世纪9年代由phrmci∝Upjohn司首先研制成功。并于2年月8日在美国已批准上市Linezoli是第一个应于临床的新型噁唑烷酮类抗菌药该药结构和作机制独特,不易产生耐药性。美国有关机构进行了2种病菌验与相关性能评价表明:Linezoli具有广谱抗菌、剂量小,毒性小、副作少。突出优点是很少产生较叉耐药性,高度有效特别是目前现有的抗菌药物不能有效抑制的细菌如甲氧西林耐药金葡萄球菌MRS耐青霉肺炎球菌耐万古霉肠球菌等具有良好的抗菌效果。
Linezoli从早期来抑制革兰氏阳性菌蛋白质的合成他束缚了2S粒核糖RN并阻止7S核糖体的生成。7S核糖体的生成对RN变形和蛋白质合成时非常重要的。该药物在口服-2小时被快速彻底的吸收并达到血浆浓度的峰值。虽然食物可以缩短达到最高浓度的时间但整个曲线下的持续面积与有无食物无关。因此它可以随食物或不随食物服。
临床证明Linezoli经静脉注射或口服后对抑制万古霉的肠霉VRE传染病的彻底治愈占97并且对治疗苄甲基噁唑青霉的黄葡萄糖引起的肺炎顽固或非顽固的皮肤炎以及皮肤组织的传染病有明显的疗效。
作为第一类阻止早期革兰氏阳性菌蛋白质合成的抗生。Linezoli有着广阔的发展前景Linezoli不仅于治疗耐种药物的G＋菌和结核杆菌感染。而且对耐万古酶肠球菌VRE引起的菌血病耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRS引起的肺炎、皮肤感染以及耐青霉肺炎链球菌PRSP引起的菌血病有良好的疗效被认为是一种极具应价值的新型抗菌剂。最近国内也开始了对该药性能方面的研究发现该药物抗菌谱广抗菌活性强细菌对这种药物与其它类合成药之间无交叉耐药性而且还未发现病菌对此类药物的抗药性因此可以判定Linezoli将会在近年内被推广并且会成为抗生类的主打药物但国内没有进行这方面的研究。
目前世界上许发达国家如日本、法国、德国等正在大力进行噁唑烷酮类药物的研究因此研究Linezoli中间体对我国噁唑烷类药物开发具有推动作。
2．项目的社会意义、进展及必要性
抗菌药物的发明和应是２０世纪医药领域最伟大的成就之一。到目前为止经常于临床的制剂也有２５０种这些药物在人类与致病生物的斗争中起到了举足轻重的作。早在9世纪之处曾经横行一时的梅毒、肺结核、鼠疫以及战争创伤感染夺了无人的生命。由于抗菌药物的发明和应挽救了无的生灵。抗菌药可以称做人类健康的“守护神”。但是年来发生了抗菌药的过度使甚至滥。科学研究早已证致病细菌与药物次接触后对药物的敏感性下降甚至消失致使药物对耐药菌的疗效降低或无效。金黄色葡萄球菌对常抗生青霉Ｇ的耐药率在２０世纪４０年代仅为１％至２０世纪末就超过了９０％；由淋球菌感染所致的淋病原本经青霉Ｇ治疗可望迅速痊愈如今６０％的淋球菌都对之产生了耐药性。“链霉＋异烟肼＋利福平”曾是名满天下的治疗肺结核的“三剑客”但如今许医生都看到了一个残酷的现结核杆病菌出现了重耐药性许结核病病人的病情根本得不到控制。如何解决细菌的耐药性呢？首先必须控制抗菌药的过度使问题。国家食品药品监督管理局安监司司长白慧良在召开的“全球化与中国医药健康产业”论坛上表示从2年7月日起全国所有零售药店必须凭医生处方销售抗菌药。这是我国施的控制抗菌药滥问题的具体措施施这一措施可以有效的控制细菌的耐药性发展速度。但是细菌的耐药性随着药物的长期使总会出现。必须开发新的抗菌药才能抵御细菌的侵害是当前国际国内医药界认真研究的重要课题。
Linezoli是第一类阻止革兰氏阳性菌蛋白质合成的抗生对革兰氏阳性菌原体的蛋白质合成有着独特的抑制作它可以束缚2S核糖体RN并阻止7S核糖体的生成。由于Linezoli具有抗菌活性强、抗菌谱广而且它其它抗生无交叉抵抗作。到目前为止未发现病菌对该药的耐药性因此近年来其药物合成成为研究热点之一。
.项目承担单位的施项目的优势与风险
（1）技术力量强XX大学绿色化工研究所技术力量雄厚梯队结构合理。参本项目的研究人员包括了三名博士研究生两名硕士研究生。教授一名高级工程师两名工程师三名其他技术人员五名。课题组有丰富的工厂生产践经验和设计能力。
（2）研究工作扎本项目已完成了小试验并进行了放大验。为工业化生产打下了坚的基础。
（3）基础设施优良本研究已具有分析检测方面的先进仪器设备上海科创GC98型气相色谱仪；美国nlectREX—红外光谱仪；上海unic司uv—22pc可见光紫外分光光度计；上海埔东物理光学仪器厂ZZ—S化自动旋光仪及天津兰力科L98型机电化学分析系统等等。另外还拥有X—面探；核磁共振仪；扫描电镜；气—质分析仪；HPLC—质谱仪等大型仪器可供使。
．主要技术、经济指标对比
我们验室开发的工艺采新的原料制备新的催化剂采新的工艺从而使反应温和产品收率高。中间体产品收率不低于,产品度大于99.2.参照国外市场价格美国每斤8美元我们验室合成工艺生产成本为每斤8元按此计算投资万建立每年生产吨的中试生产厂家工业化生产后年产值2万元年利税27万元其经济效益十分显著。
项目的工艺路线、关键技术
目前最典型的利奈唑烷合成方法也就是O9/77美国发明专利的合成方法其工艺路线长操作复杂操作条件苛刻原料苄基氯甲酸酯和催化剂钯碳的价格都较高导致使其生产成本高。不太适合我国国情。由于现有工艺路线长所以开发一种高效、成本低的工艺路线是非常有必要。
本项目技术路线
